導  讀

臨床研究表明，過高的Cmax可能會導致BMS-914392產生臨床不良反應，為了降低Cmax并保持總暴露量，BMS公司開發了3種調釋制劑，通過體外、體內、計算機模擬和臨床研究進行評估。結果均表明具有控制微環境pH的親水性骨架片最佳，該制劑的體內PK特性具有明顯的優勢，具有較好的可開發價值。

摘  要

BMS-914392是BCS 2類、弱堿性化合物，在低pH條件下溶解度較高。臨床研究表明，快速釋放高劑量的BMS-914392可能會導致短暫臨床不良事件，且該不良反應與高Cmax呈相關性。

目的：開發和篩選新的調釋制劑MR，以確保降低Cmax的同時保持體內總暴露量AUC不變。

方法：開發了3種調釋制劑MR，通過USP 3法的體外溶出測試驗證每種制劑是否可有效地減慢BMS-914392的釋放。并使用機制性的吸收模型指導制劑的開發和選擇，并采用I期臨床試驗數據、比格犬PK數據、體外試驗數據驗證和優化機制性的吸收模型，確保體內吸收曲線、不同患者的體內PK預測更加可靠。

結果：新開發的3種調釋制劑MR，均表現出較平穩的Cmax，并保存較高的相對生物利用度，驗證過的機制性的吸收模型結果顯示3種制劑中的具有控制微環境pH的親水性骨架片在減少不良事件發生率方面最佳，隨后的臨床試驗數據也驗證了該結果；并且該制劑在采用法莫替丁（抑制胃酸分泌）治療和普通健康受試者中均表現出最好的PK特性。

結論：基于臨床風險的制劑開發過程控制，成功地篩選出合適的且可進一步開展臨床藥效試驗的調釋制劑MR。

原文作者

David J. Good, Ruiling Hartley, Neil Mathias,  John Crison,  Giridhar Tirucherai, Peter Timmins,  Munir Hussain,  Raja Haddadin, Otilia Koo, Faranak Nikfar, Nga Kit Eliza Fung

1. BMS制藥（美國），藥品科學與技術部

2. BMS制藥（美國），探索性臨床和轉化研究部

3. BMS制藥（英國），藥品科學與技術部

4. BMS制藥（美國），生物分析科學部

解讀人

王鈺璽，凡默谷技術部

推薦理由

臨床研究表明，較大的Cmax可能是導致BMS-914392產生臨床不良事件的原因，為了降低其Cmax并保持總暴露量，開發了3種調釋制劑，并進行體外研究，如體外溶出研究，體內研究，如比格犬PK研究、人體吸收位點研究、胃pH對人體PK影響的研究，同時還進行了計算機模擬，模擬了胃排空時間、釋放100%藥物的時間、胃pH變化等對不同制劑PK特性的影響。結果表明，具有控制微環境pH的親水性骨架片PK特性最佳，不但可以減低BMS-914392在體內的Cmax，同時還保持較高的生物利用度，且體內PK受胃的pH變化影響較小，個體差異小，可進一步用于商業化開發。本文對于通過建模與模擬方法評價或指導MR制劑的開發具有重要的參考意義。

軟件用途

本案例使用GastroPlus搭建了比格犬和人體機制性的吸收模型，結合體外溶出曲線準確地預測不同制劑（IR和MR）在體內的PK曲線，使用該模型考察了胃排空時間和溶出100%藥物的時間對體內PK的影響，探討了胃pH升高（胃酸調節劑）對不同制劑體內PK的影響，并通過虛擬群體模擬，考察了個體變異對PK特性的影響。為MR制劑的選擇提供了重要的參考。

1. 研究背景

調釋制劑MR通過改變藥物釋放來延長藥物的吸收或控制速釋制劑的Cmax，從而改善了治療效果。調釋制劑MR應用最廣的是調節半衰期短的藥物的藥代動力學特征，以延長藥物的血漿暴露時間，從而制定更加便利的給藥方案。另一個重要的應用是保持平穩的血藥濃度，以消除由血藥濃度波動引起的不良事件，硝苯地平和奧昔布寧緩釋制劑正是使用該策略改善安全性的典型示例。BMS-914392 也是通過MR的設計和開發，以消除不良反應并推動了進一步的臨床試驗的開發。

BMS-914392屬于BCS II類、弱堿性化合物，是用于減少心房顫動(AF)負荷的心血管藥物。早期臨床結果表明，高劑量速釋（IR）片劑可能會導致短暫的不良反應，這種不良反應發生在最大血藥濃度時，并隨著血藥濃度的降低而減輕，需要通過控制藥物血藥濃度的峰值來減少不良反應的發生，以給患者提供最佳的用藥狀態。在探索性療效研究中，雖然可以通過低劑量頻繁給藥的方式（例如TID）限制Cmax，但最佳的方案還是通過MR制劑替代IR制劑以提供更加方便、安全的自我給藥方式。

期待開發的調釋制劑MR降低Cmax，同時達到相對于速釋制劑IR片劑的同等暴露（AUC）。實現這一目標的制劑策略包括腸溶包衣、聚合物基質、混合釋放顆粒、滲透壓控釋系統等。在本研究中，BMS公司制備了三種BMS-914392 的MR制劑處方，并通過體外溶出分析了三種制劑的釋放速率，進行了動物藥代動力學研究，以評估相對于IR片劑Cmax降低的程度，建立了二房室口服吸收模型，以預測人體的PK特性、探索關鍵的處方因素，并預測對胃pH的敏感性，以及指導進行的臨床研究設計。最后通過相對生物利用度研究和虛擬人群模擬對這三種制劑進行了篩選，并確定最合適的制劑，以便進行進一步的優化。

2. 體外、體內和計算機模擬相結合的研究步驟

體外、體內、計算機模擬相結合的技術路線圖

2.1 多次低劑量給藥研究及其結果

BMS-914392的臨床試驗結果表明，受試者服用高劑量IR片（120mg）有很大的機率出現不良反應，該不良事件的發生與較高的Cmax呈強相關。因此控制Cmax是改善BMS-914392安全性的有效策略。驗證該假設的劑量分級研究的試驗設計為：分8次給藥，每次15mg，每次之間間隔30分鐘。試驗結果表明相對高劑量IR片劑，多次低劑量給藥的Cmax降低了約50％，Tmax從1小時延遲到3.5小時，總體暴露量維持不變，且未出現不良反應。這表明延長藥物釋放時間可以達到預期的PK和安全性。此時還需解決的關鍵問題是：BMS-914392如開發成MR制劑，在胃腸道末端區域是否能達到預期的吸收？

2.2 吸收位點研究及其結果

為了考察胃腸道各位點的滲透性，使用射頻激活InteliSite膠囊評估BMS-914392在人胃腸道的吸收位點和滲透性（15位健康男性受試者，開放性隨機交叉研究），該膠囊為非崩解、可遠程控制的藥物輸送裝置，可在預先選定的胃腸道位點釋放藥物。使用InteliSite膠囊將BMS-914392耐沉淀溶液和壓碎的片劑直接遞送至胃腸道特定位點。通過控制InteliSite膠囊定點釋放單劑量的BMS-914392，實現對各個腸段（例如，近端小腸（PSI），遠端小腸（DSI）和結腸）的精準給藥，通過這種分腸段給藥的方式評估整個胃腸道BMS-914392的相對生物利用度和溶解度。圖1顯示了針對每個藥物釋放位點給藥后的BMS-914392的PK曲線。

BMS-914392溶液劑量在靶向近端小腸、遠端小腸和升結腸（溶液劑或片劑）給藥后的相對生物利用度均較高（約> 92％）。與口服溶液劑的暴露量相比，BMS-914392溶液在口服以及靶向近端和遠端小腸給藥的Tmax均約0.5 h，吸收迅速。 相反，在結腸中釋放的BMS-914392溶液逐漸且持續的被吸收。另外，當以壓碎的片劑或溶液形式遞送至結腸區域時，暴露量是等效的。這表明溶解發生在的液體量低的結腸區域，且BMS-914392可以被有效的吸收。綜上，證實了BMS-914392在所有腸道區域均可以被很好的吸收，這為開發每日給藥一次的調釋制劑提供了有力的依據。

2.3 MR制劑的制備及對應的體外溶出特性

三種BMS-914392 MR制劑的處方與制備：

1）樣品1：EC-IR片劑，IR核心片包含20％的藥物和80％的賦形劑，賦形劑中包括分散劑、崩解劑和潤滑劑。IR核心片先包2％（重量）的基礎HPMC薄膜衣，再使用丙烯酸包衣。

2）樣品2：親水性骨架片劑，使用BMS-914392和HPMC K4M聚合物制備片劑。將藥物、聚合物和制粒賦形劑混合，干法制粒。將顆粒與顆粒外賦形劑混合、壓片。 在最終制劑中，藥物與聚合物的比例為1:1.5。

3）樣品3：具有控制微環境pH的親水性骨架片劑，以類似于親水性骨架片劑（樣品2）的方式制備片劑，但用HPMC K100M級聚合物和20％檸檬酸作為顆粒內組分，以維持片劑微環境中的酸性pH值。

體外溶出度研究及其結果與分析：使用USP-3（Varian’s BIO-DIS III Extended Release Testing Station, Varian Inc., Palo Alto, CA）對所有MR和IR制劑進行了溶出度研究。為了模擬空腹狀態不同胃排空時間下BMS-914392的溶出。首先將樣品置于0.1 N HCl中2 h或15分鐘，以模擬不同的胃排空時間對應的在胃液（SGF）中的溶出，然后切換至250 mL的25 mM pH 6.8磷酸鹽緩沖液中，以模擬腸環境。pH 5.5的磷酸鹽緩沖液用于模擬法莫替丁（抑制胃酸分泌，增加受試人群的多樣性）作用后的胃環境。

圖2a和2b展示了BMS-914392的溶出結果。當模擬胃排空時間為2小時（圖2a）時，腸溶衣有效地保護了樣品1，使其核心片在SGF沒有溶出。一旦轉移到pH 6.8緩沖液中，包衣在幾分鐘內便開始溶解，逐漸釋放出BMS-914392，到6 h達到約15％的藥物釋放。樣品2和3中的BMS-914392通過侵蝕和擴散穿過粘性HPMC凝膠層而緩慢釋放，最終在2小時內達到約40-50％的溶出。在轉移到腸道緩沖液中后，最終溶出度達到70-80％。當模擬胃排空時間為15分鐘（圖2b）時，IR和樣品1的釋放速率與SGF中2h的釋放速率基本相同。而樣品2和3最終溶出度分別為32％和48％。BMS-914392在胃pH條件下具有高溶解度、高擴散驅動力，而模擬胃排空時間為15分鐘時，親水性骨架片暴露于胃pH值的時間較短，因此釋放速率較低。

為了體現法莫替丁作用后的胃環境，使用pH 5.5磷酸鹽緩沖液代表該環境。由于腸溶衣在pH 5.5時會迅速溶解（圖2c），樣品1和IR片劑中BMS-914392的溶出行為相同。BMS-914392在樣品3中的釋放速率相比樣品2稍高，表明添加檸檬酸可以降低微環境pH值并增加BMS-914392的溶解度，影響BMS-914392通過HPMC凝膠層的擴散速率，從而加快溶出速率。總之，體外溶出實驗證實三個樣品均具有減緩藥物釋放的能力，隨后在比格犬中進行了藥代動力學試驗，以檢測樣品的體內性能，并將體外溶出數據用于GastroPlus模型，以模擬多種人體生理學條件下的暴露。

由于BMS-914392在酸性條件下表現出快速溶出，因此MR制劑設計的重點是限制其在胃中的釋放程度。另外，吸收位點研究結果表明BMS-914392吸收窗口較大，結腸是藥物釋放的優選區域，因此必須緩慢釋放才能維持藥物的吸收。樣品1，由于腸溶衣可在pH 5.5或更高的pH環境中溶解，可以達到在十二指腸、空腸區域釋放藥物的目標。因此這種制劑設計需要注意的是藥物的釋放將取決于胃排空時間和不同個體胃腸道pH的變異。

對于樣品2和3，藥物釋放速率取決于藥物從親水性聚合物中擴散出來的速率，聚合物在胃腸道環境中特性和藥物:聚合物的比例將決定藥物的釋放特征。由于BMS-914392的釋放速率對Cmax的影響比AUC更大，因此需要BMS-914392在胃腸道中具有相對穩定的釋放速率，以控制其Cmax并降低生物利用度的變異性。降低與胃腸道pH值變化的相關性的策略之一是在片劑中添加緩沖劑，以控制微環境pH值，使其有利于藥物的持續溶出。因此，樣品3中添加了檸檬酸以維持局部穩定的pH環境，確保BMS-914392在腸液中pH依賴性的釋放特性。

2.4 建立吸收模型，指導制劑開發

比格犬PK研究：五肽胃泌素（用于促進胃酸分泌，比格犬空腹條件下胃pH 3, 人體空腹條件下胃pH 1.3）預處理的4只雄性比格犬、空腹、交叉實驗設計。分別將IR片劑和3個MR制劑放在喉嚨后部，然后通過管飼法給予50 mL水沖服。

計算機模擬建立比格犬吸收模型，指導制劑開發。結合實測理化性質（建模參數如下表）和體內PK數據，借助GastroPlus軟件開發并完善了BMS-914392吸收模型。使用實測的比格犬單次靜脈和口服溶液劑（給藥量為1-3 mg/kg）的PK數據建立了比格犬吸收模型，模擬了MR制劑的在比格犬體內的PK行為。使用PKPlus模塊計算得到比格犬體內的藥代動力學參數，其中血漿清除率和分布容積分別為0.7 L/ h/kg和2.7 L/kg。使用IntelliCap系統對15名健康男性受試者的吸收位點進行研究，確定了人體各腸段的滲透性，并將該結果自定義到ACAT（GastroPlus軟件內建的高級隔室吸收與轉運模型）模型中。使用PKPlus模塊擬合人體實測臨床數據，最終確定使用兩室模型模擬IR和MR制劑的分布相。模擬使用對應的溶出曲線對每種MR制劑進行了模擬，體外溶出曲線來自于USP 3法的體外溶出實驗（兩個連續的pH條件，胃液pH 1.2和腸道pH 6.8溶出介質），而模擬法莫替丁處理后的PK曲線使用的是單一pH 5.5溶出介質對應的溶出曲線。

以空腹、五肽胃泌素作用后的比格犬，評估相對于速釋制劑三種MR樣品在體內的緩釋特性。此外，還用了GastroPlus模擬預測了四種處方在比格犬體內的PK，圖2a中的溶出曲線也用于了模擬4種處方的PK。實測和模擬的PK曲線如圖4所示。速釋片劑的吸收速度很快，Tmax為1 h，Cmax為1287 ng / mL。三種改良的MR制劑Tmax為2-3 h，并且Cmax顯著降低（406- 548 ng / mL）。與IR片劑相比，樣品1、2和3的相對生物利用度分別為67％，82％和35％，預測的相對生物利用度均與實測結果高度吻合。所有MR制劑均能夠有效降低Cmax，并將Tmax延遲至3-4小時，同時保持了不錯的相對生物利用度。綜上所述，使用GastroPlus模型結合體外溶出準確預測了不同制劑的在比格犬體內PK特性，因此可基于目標制劑的溶出曲線結合建立的吸收模型，能夠在有限的動物PK數據的基礎上指導制劑開發。

2.5 基于模型評估關鍵生理因素對MR制劑PK特性的影響

對于MR制劑，影響PK的主要生理因素是各個受試者之間的胃排空時間、pH和腸道轉運的變異性。對腸道內pH敏感的腸溶聚合物在胃排空快的患者中將更快地釋放藥物，在胃排空很慢的患者中可能會延遲釋放藥物。因此，這樣的腸溶包衣制劑可能表現出不同的PK，其取決于患者之間胃排空的差異。為了更好地了解生理條件對MR制劑的影響，使用GastroPlus建模了一系列胃排空時間和藥物釋放速率，以評估其對Cmax和AUC的影響，指導MR制劑的設計。通過假設BMS-914392的釋放與Higuchi模型的時間的平方根成正比或比其更快，模擬一系列的釋放曲線。將模擬的釋放曲線導入GastroPlus模型，結果表明溶出100%藥物的時間小于4小時，可能會導致較高的Cmax，而大于4小時可能會顯著降低Cmax。如圖3a，該模擬表明溶出100%藥物的時間> 4 h，同時胃排空時間> 1 h時，Cmax最有可能降低50％以上。從圖中還可以看出，較長的釋放時間將降低Cmax的變異性。由于BMS-914392在整個腸道均表現出良好的通透性，AUC∞幾乎不受溶出100%藥物的時間或胃排空時間變化的影響。總之，該模型表明，將BMS-914392從制劑中溶出100%的時間延遲至4 h以上，可以將BMS-914392的最大血藥濃度降低至更安全的水平，而且不會影響其總暴露量。

2.6 基于模型和臨床試驗評估胃pH調節劑（法莫替丁）對人體PK特性的影響

人體臨床研究：第一項臨床研究（Arm 1），在8-16名空腹健康受試者中對60 mg IR和三種MR制劑進行了隨機四交叉研究。這項研究旨在證明每個MR制劑在降低Cmax的同時可以保持相對IR制劑暴露量的能力，并有助于選擇最佳的MR制劑。第二項臨床研究（Arm 2），同樣采用隨機交叉臨床試驗設計，對三種60 mg MR制劑在存在或不存在胃液pH調節劑法莫替丁（40 mg）的情況下、空腹給藥，以確定胃液pH值對BMS-914392的釋放速率和暴露的影響。

MR制劑在人體內的PK特性：三個MR制劑與IR制劑在空腹患者中的相對生物利用度臨床研究結果見圖5a (Arm 1)。臨床結果表明，三種MR制劑均能有效降低患者血漿中BMS-914392的Cmax（降低55-75％），并保持同等的暴露水平（表3）。

圖5. b-d展示了三種MR制劑在空腹法莫替丁未治療患者與法莫替丁治療患者的臨床PK結果。在法莫替丁治療的患者中，樣品1（EC-IR）會因較高的胃pH值而立即溶解（E），其Cmax和Tmax值與IR片劑相似，在胃pH升高時相對于IR制劑 Cmax沒有降低。由于患者胃液pH值的變異性及某些患者胃液pH值較高可能發生劑量傾瀉，導致腸溶衣制劑發生不良事件風險的可能性升高。

對于樣品2，親水性骨架片劑，法莫替丁治療組的受試者Cmax比空腹給藥的受試者稍低（降低26％），但總體暴露量約高50％。法莫替丁給藥組的Tmax從1.5h延遲到16h，表明吸收轉移至結腸。樣品3，具有pH調節劑的親水型骨架片，法莫替丁治療組在峰濃度和總暴露方面差異最小，且Cmax降低約15％，但未觀察到Tmax或AUC0-∞的變化。樣品3制劑中檸檬酸成分維持了制劑中局部pH，使得Tmax維持恒定，也使得該制劑在胃腸道中恒定的溶出，不受胃腸道pH的影響。總體而言，在胃pH升高的受試者中，兩種親水性骨架片的Cmax和AUC僅有輕微變化。因此，基于親水性骨架片的樣品2和樣品3被確定為制劑開發中的首選策略。由于樣品3中有檸檬酸作為緩沖劑，保持了制劑相對穩定的pH，使得在不同的胃腸液中BMS-914392的溶出行為基本一致，藥物在胃腸道上端的暴露一致（Cmax和Tmax），并且轉移至結腸吸收的比例較小。因此，樣品3保持了體內溶出的穩定性和降低與Cmax相關的不良事件的發生率，樣品3被認為是臨床開發的最佳候選制劑。

采用了機制性吸收模型（GastroPlus）模擬臨床結果。圖6顯示了胃排空時間為15min時，在不同胃pH條件（pH 1.3和5.5）下的親水性骨架片（樣品2）的模擬結果。模擬的PK結果顯示Tmax移至12-24 h，表明在胃pH升高的患者中結腸吸收更為顯著、Cmax會略有下降。模擬的PK結果（圖6）與圖5c中的實際臨床觀測數據非常相關，該模擬證明了胃pH變化對PK影響，證明了進行法莫替丁臨床研究的必要性，并且也說明了向樣品3中摻入檸檬酸緩沖液對減輕對胃pH敏感性有顯著意義。

2.7 基于模型評估胃滯留時間對人體PK特性的影響

圖7. 展示了樣品2和樣品3在不同胃滯留時間下臨床實測和預測的PK數據。延長在胃中的滯留時間（2小時），模擬的Cmax和總體暴露增加。長時間暴露于BMS-914392（弱堿）最易溶解的低pH值胃環境中，會增加藥物的溶出和隨后的吸收。樣品2模擬結果表明，模型可以準確的擬合BMS-914392在胃腸道上端的吸收（約1-12小時）和消除。但是，胃滯留時間在0.25-2h的情況下，發生在結腸的吸收被低估了，該腸段的吸收對輸入的體外在24h釋放的量（圖2a，b）高度敏感，這是因為BMS-914392在結腸有很高的滲透性（SOA研究（圖1））。體外和體內因素（例如腸道蠕動和流體動力學）之間的細微差異可能是導致結腸釋放量的變化和體內觀測到約24h時的正向偏差的原因。由于pH調節劑會影響溶解性，樣品3表現出更快的體外溶出（圖2），并且相應的模擬PK曲線與圖7b中觀測到的臨床數據非常吻合。

2.8 通過虛擬人群模擬，評估MR制劑在人體內的PK特性和變異性

使用GastroPlus中的Virtual Trial功能進行了虛擬臨床試驗，比較每種樣品在成年人體的預期暴露量和變異性。該虛擬臨床試驗中BMS-914392的給藥劑量為60 mg，每個虛擬試驗包括36名受試者，體重在52-82Kg之間，平均體重為71Kg。虛擬試驗模擬時除了有效滲透率設置65％、清除率設置40％、肝血流量設置30％以及胃腸道轉運時間和分布容積設置20％，其他的模型參數均指定為10％或以下且具有對數正態分布的變異系數。最后使用WinNonlin分析虛擬試驗結果，如果Cmax和AUC(0?t)的落在0.80至1.25的范圍內，則認為具有生物等效性。

在空腹或法莫替丁治療條件下進行虛擬試驗模擬，以考察樣品制劑的性能，有助于臨床研究的設計和制劑選擇。虛擬群體模擬表明，兩個親水性骨架片的暴露程度和變異性存在差異，如圖8所示，樣品2的在胃pH升高的條件下Cmax明顯降低，Tmax值也大大增加，且臨床試驗觀測的Tmax與模擬的Tmax的變化非常吻合。在空腹或法莫替丁治療后，樣品2的Tmax幾何平均值分別為1.4和9.6h，Tmax的增加反映了體內溶出的延遲，這也與Cmax降低和胃腸道上端吸收較少的現象一致。樣品3在空腹或法莫替丁治療條件下，虛擬人群中的暴露敏感性較低，表明需要評估具有控制微環境pH的的親水性骨架片的PK特性，以及需要使用法莫替丁作為臨床標準以評估對體內pH的敏感性。虛擬試驗模擬與臨床研究結果均增加了選擇具有控制微環境pH的的親水性骨架片的信心，其相比IR片劑適度的降低了Cmax，而且在胃腸道上端的吸收變異性較小，同時持續溶出也維持了總暴露量（AUC0-∞）不變。

3. 總結

本研究說明開發合適的調釋制劑可避免速釋制劑Cmax過高導致的不良反應。設計了3種使Cmax降低且AUC保持不變的調釋制劑。首先，通過體外、體內和計算機模擬的方法探究了BMS-914392從制劑中的溶出、在胃腸道中的吸收、藥物完全溶出所需的時間以及胃排空和pH對PK特性的影響。接著，進行動物的PK研究，以確認PK參數達到了預期的目標。最后，臨床PK結果以及搭建的吸收模型都說明了該制劑開發策略是成功的，并為了解BMS-914392 MR制劑的體內吸收與處置機制、胃pH值和患者的變異度對藥代動力學特性的影響提供了指導。

由于BMS-914392在整個胃腸道中均可以被很好的吸收，因此親水性骨架片和腸溶片都可降低Cmax。但腸溶片的包衣可能會因胃pH升高而受損，而可調控微環境pH的親水性骨架片制劑（樣品3）穩定的體內特性展現了明顯的優勢，它在接受法莫替丁的治療或未治療的受試者中的PK曲線基本一致。綜上所述，通過BMS-914392的案例，采用體外、體內、計算機模擬和臨床研究中獲得的結果，可有效地優化和開發出具有商業價值的制劑處方。

4. 應用軟件

該案例應用的軟件是GastroPlus (version 8.5)，涉及模塊有Base, ADMET Predictor, PKPlus.

參考文獻

Good, D. J. et al., Mitigation of Adverse Clinical Events of a Narrow Target Therapeutic Index Compound through Modified Release Formulation Design: An in Vitro, in Vivo, in Silico, and Clinical Pharmacokinetic Analysis, Mol. Pharmaceutics. 2015,12(12), 4434–4444   IF: 4.396