導(dǎo)  讀

FDA臨床藥理辦公室OCP匯總和統(tǒng)計了2018-2019年，OCP收到的與PBPK相關(guān)的申報材料，包括56個IND，57個NDA和3個BLA。并列出了32個新藥對應(yīng)的PBPK審評報告鏈接，PBPK建模的目的，F(xiàn)DA對該PBPK模型的審評反饋，對處方信息的影響及對應(yīng)的章節(jié)，建模不充分或不能引導(dǎo)處方信息撰寫的原因，應(yīng)用領(lǐng)域和治療領(lǐng)域。

PDF清晰版的藥物PBPK模型匯總表，請通過掃描下方二維碼索取：

摘  要

自2016年以來，提交給FDA申報材料中臨床藥理學(xué)章節(jié)里含有生理藥代動力學(xué)PBPK分析已成為了常規(guī)。FDA臨床藥理辦公室OCP已在2018年發(fā)表了相關(guān)的評論，匯總了2008-2017年收到的申報材料中PBPK模型的應(yīng)用和對處方信息的影響。本綜述中，F(xiàn)DA臨床藥理辦公室將更新及匯總2018-2019年收到的申報材料中PBPK模型的應(yīng)用，并介紹幾個重點的代表性案例。

關(guān)鍵詞

OCP：臨床藥理辦公室 Office of Clinical Pharmacology

DDI：藥物相互作用 Drug-Drug Interactions

USPI：美國處方信息 US Prescribing Information

MIDD：模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)Model-Informed Drug Development

M&S：建模與模擬 Modeling and Simulation

PBPK：生理藥代動力學(xué) Physiologically Based Pharmacokinetic

PK: 藥代動力學(xué) Pharmacokinetics

2018-2019年FDA臨床藥理辦公室收到的申報材料中含有PBPK模型的概述

2018和2019年，F(xiàn)DA臨床藥理辦公室OCP收到的與PBPK相關(guān)的申報材料數(shù)量（IND+NDA）與2016年和2017年的申報數(shù)量相似，即每年申報總數(shù)在50-60件。2018到2019年，OCP收到了與PBPK相關(guān)的申報材料，包括56個IND，57個NDA和3個BLA。申報材料中按治療領(lǐng)域細分，數(shù)量最多的是腫瘤科，其次是血液科，神經(jīng)科和精神病科（圖1）。這些數(shù)字并未通過每個領(lǐng)域的NDA或IND提交總數(shù)進行標準化。

此外，OCP還調(diào)查了CDER在2013至2019年期間收到的NDA申報中與PBPK相關(guān)的數(shù)量和百分比。該統(tǒng)計分析基于CDER的年報“獲批的新分子實體NME和新治療生物制品（僅限CDER）”。該分析始于2013年，因為之前申報材料中含有PBPK分析的數(shù)量很少。本項分析中，將每年申報材料中含有PBPK分析的數(shù)量除以每年獲批的小分子實體數(shù)量，因為申報材料中大多數(shù)PBPK分析是針對小分子的。圖2顯示，2013- 2017年，NDA中每年約有20%包含了PBPK分析，2016年除外，該年份的占比下降到了<10%。而在2018年該占比又增至約35%，2019年增至45%。本統(tǒng)計分析的局限性在于：未考慮NDA后期的補充材料或藥品上市后要求/上市后承諾中含有的PBPK分析。

最后，OCP還統(tǒng)計分析了2018年和2019年OCP收到的申報材料含有PBPK模型，及其在各個應(yīng)用領(lǐng)域的分布情況（圖3）。我們將應(yīng)用領(lǐng)域劃分為：酶介導(dǎo)的藥物相互作用DDI，轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的DDI，肝功能損傷人群，腎功能損傷人群，吸收，胃酸減少劑介導(dǎo)的DDI，食物效應(yīng)，兒科，基因多態(tài)性，疾病和其他。其中“其他”包括采用PBPK模型預(yù)測人體首次PK，或預(yù)測藥物在特定組織/器官（例如肝臟）中的濃度。因為每個申報材料中可能不止一個應(yīng)用，因此申報材料中的PBPK應(yīng)用總數(shù)大于申報材料的總數(shù)。2018-2019年申報材料中PBPK的應(yīng)用分布與往年相似1。與DDI相關(guān)的PBPK分析占了申報總數(shù)的56%，排第二位是兒科(9%)，第三位是吸收(7%)。

PBPK建模與模擬對處方信息的影響

在美國，處方信息是為醫(yī)療衛(wèi)生從業(yè)人員撰寫的，必須包含人用處方藥或生物制品安全有效使用方法所需的基本科學(xué)信息概要2。通常，美國處方信息USPI中的“臨床藥理學(xué)”部分（第12.3節(jié)）將包含大量PBPK和其他建模方法的定量信息（表1）。當此信息包含在USPI中時，它應(yīng)當具有重要的臨床意義和指導(dǎo)價值，并應(yīng)簡明扼要地描述PBPK方法的分析結(jié)果。通常，如PBPK定量分析的結(jié)果足以替代專門的臨床研究，并引導(dǎo)監(jiān)管的決策，則不需要基于特定分析（例如PBPK）或模型設(shè)計的詳細信息進行明確的聲明，除非需要合理且清晰地說明額外的相關(guān)信息對臨床具有重要意義。此外，PBPK的相關(guān)信息還可以出現(xiàn)在美國處方信息USPI的其他章節(jié)，比如給藥劑量和用法（章節(jié)2），藥物相互作用（章節(jié)7），特定人群的使用（章節(jié)8）3。

在某些情況下，雖然PBPK分析的數(shù)據(jù)是充足的，但仍然不能用于指導(dǎo)處方信息的撰寫，因為當替代臨床研究的結(jié)果或模型預(yù)測DDI的結(jié)果，無法證明提供了該藥物安全有效的使用方法的必要科學(xué)信息。這時，從臨床藥理學(xué)的角度，PBPK分析結(jié)果對整體監(jiān)管決策的制定雖然有貢獻，但不一定需要反映在處方信息USPI中。

案 例

本節(jié)中，我們將討論PBPK分析中具有獨特代表性的幾個應(yīng)用案例，每種情況以及其他案例的詳細信息，請參閱表1和已發(fā)布的法規(guī)審評報告。應(yīng)注意的是，我們討論的這些應(yīng)用案例涵蓋了各種不同的場景（例如，不同的藥物屬性，不同的模型開發(fā)，不同的驗證數(shù)據(jù)集，需考慮不同的安全性和有效性等）和不同的應(yīng)用領(lǐng)域（例如，轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的DDI，基因組學(xué)，器官損傷，吸收，兒科等）。盡管臨床藥理辦公室OCP在這些應(yīng)用領(lǐng)域積累了不少經(jīng)驗，但總體的經(jīng)驗仍然十分有限，因此仍需要逐個案例進行評估，并且目前還無法通用化。模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)MIDD試驗計劃為申辦方和FDA就建模與模擬方法（包括藥物開發(fā)的PBPK計劃）最佳應(yīng)用的交流提供了機會 4。

針對有機陰離子轉(zhuǎn)運體-3（OAT3）介導(dǎo)的DDI的PBPK分析

巴瑞替尼Baricitinib是用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的Janus激酶抑制劑。體外試驗表明巴瑞替尼是CYP3A4，OAT3，P-gp，乳腺癌耐藥蛋白BCRP，多藥及毒性化合物外排轉(zhuǎn)運蛋白2K（MATE2K）的底物。腎臟排泄是該藥物的主要排泄途徑，其中尿排泄原型藥物占體循環(huán)吸收劑量的80%以上5，6。在臨床DDI研究中，CYP3A調(diào)節(jié)劑（酮康唑，氟康唑和利福平）和P-gp抑制劑（環(huán)孢素）對巴瑞替尼體內(nèi)PK的改變程度并未顯現(xiàn)顯著的臨床意義，但丙磺舒（OAT3抑制劑）使巴瑞替尼的血漿AUC增加了2倍 5 。

采用PBPK分析考察健康受試者和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者中，OAT3抑制劑（丙磺舒，布洛芬和雙氯芬酸）對巴瑞替尼體內(nèi)PK的影響 5。申辦方開發(fā)了一種基于機制的腎臟模型，用于描述巴瑞替尼的腎小球濾過和腎臟主動分泌。模型中使用轉(zhuǎn)運體（例如OAT3）的體外攝取參數(shù)，來描述巴瑞替尼單劑量（4mg）和多劑量（每天2mg或5mg，持續(xù)28天）口服給藥后的血漿PK曲線5，而尿排泄的模型驗證采用的是巴瑞替尼4mg單劑量口服給藥的數(shù)據(jù) 6 。

在提交的巴瑞替尼（OAT3底物）模型中，采用腎臟頂側(cè)端的轉(zhuǎn)運體清除率進行模型的擬合。假定OAT3攝取的相對活性因子/相對表達因子=1。為了模擬健康受試者中OAT3抑制劑丙磺舒，布洛芬或雙氯芬酸對巴瑞替尼體內(nèi)PK的影響，申辦方將體外最大的半數(shù)抑制濃度（IC 50 ）作為抑制常數(shù)Ki。該模型假設(shè)DDI發(fā)生在OAT3高表達的基底側(cè)。使用丙磺舒的體外平均IC 50 值4.41μM作為考察OAT3抑制效應(yīng)的濃度，該模型可以較好地描述健康受試者中丙磺舒對巴瑞替尼 體內(nèi)PK的影響（存在和不存在促動藥情況下的預(yù)測比值A(chǔ)UCR為1.95，試驗觀測值A(chǔ)UCR為2.03）。申辦方之前已證明，所提交的PBPK建模方法可以較好地描述存在和不存在OAT3抑制劑布洛芬的情況下，培美曲塞（OAT3底物）的體內(nèi)PK曲線7。在培美曲塞的PBPK模型中，擬合后的OAT3的相對表達因子為5.3。開發(fā)的布洛芬模型，使用IC 50 值的1/2 作為Ki值（2.1μM）來驗證布洛芬對培美曲塞的抑制效應(yīng)7。臨床藥理辦公室的審評小組進一步采用IC 50 值的1/2 作為Ki值，評估布洛芬和雙氯芬酸對巴瑞替尼的影響，預(yù)測結(jié)果顯示這兩種抑制劑對巴瑞替尼的影響很小。在模擬時，使用了Ki = IC 50 和Ki = IC 50  / 2，以此覆蓋Ki估算帶來的潛在不確定度。模擬結(jié)果呈現(xiàn)在巴瑞替尼處方信息的12.3節(jié)中。

申辦方的另一個目標是評估類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎RA患者中丙磺舒對巴瑞替尼的影響。但因為缺乏人體數(shù)據(jù)來支持RA人群中OAT3的表達/活性將下調(diào)的模型假設(shè)，因此該PBPK不足以用于作為支持巴瑞替尼與OAT3抑制劑合并用藥時的劑量調(diào)整的依據(jù) 5  。

該案例的亮點在于采用體外相關(guān)的攝取數(shù)據(jù)和抑制數(shù)據(jù)并進行最少量的優(yōu)化，該PBPK模型就可以合理地描述觀測到的OAT3介導(dǎo)的DDI。Taskar等人在最近的一篇評論文章中也報道了類似的例子 8。更多的建模實例將提高應(yīng)用這種方法預(yù)測OAT3介導(dǎo)的DDI的置信度。

基于CYP2C9基因多態(tài)性的DDI的PBPK分析

考慮到CYP2C9基因多態(tài)性可能會影響CYP2C9底物的體內(nèi)PK，CYP2C9調(diào)節(jié)劑可能也會因為基因多態(tài)性不同程度地影響藥物的PK。在每個基因型或表型亞群體中開展體內(nèi)PK和臨床DDI研究可行性較低。已有法規(guī)申報資料中采用PBPK建模和模擬評估CYP基因多態(tài)性和調(diào)節(jié)劑對底物體內(nèi)PK的影響 9 。本節(jié)我們將提供采用PBPK分析以評估CYP2C9基因型和CYP2C9調(diào)節(jié)劑對CYP2C9底物體內(nèi)PK的聯(lián)合效應(yīng)的2個應(yīng)用案例。

西尼莫德Siponimod是一種選擇性磷酸鞘氨醇-1(S1P1)受體調(diào)節(jié)劑，可用于治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥。西尼莫德是CYP2C9和CYP3A4的底物，CYP2C9和CYP3A4對西尼莫德代謝的貢獻率分別為80%和18%。西尼莫德對CYP酶無顯著的抑制或誘導(dǎo)潛力，并且不是攝取和外排轉(zhuǎn)運體的底物。申辦方使用人肝微粒體評估了CYP2C9基因型對西尼莫德清除的影響10。申辦方開展了PBPK分析以評估CYP2C9不同基因型以及CYP3A4 / CYP2C9抑制劑或誘導(dǎo)劑對西尼莫德體內(nèi)PK的影響11。CYP2C9突變等位基因的固有清除率是通過針對每種基因型亞人群的群體PK分析估算得到的。西尼莫德的PBPK模型初步驗證是通過對比攜帶CYP2C9 * 1 / * 1（野生型），* 2 / * 3和* 3 / * 3基因型受試者的PK數(shù)據(jù)完成的 10 ，11。該模型也可以描述在攜帶CYP2C9基因型* 1 / * 1，* 1 / * 2或*1/*3的受試者中，西尼莫德與氟康唑（CYP2C9和CYP3A抑制劑），利福平（CYP2C9和CYP3A誘導(dǎo)劑）合并用藥后的體內(nèi)PK變化和DDI情況。接著，采用該模型預(yù)測在攜帶CYP2C9 *1/*1, *1/*2, *2/*2, *1/*3, *2/*3 基因型的受試者中，CYP2C9和CYP3A調(diào)節(jié)劑（氟康唑，酮康唑，紅霉素，氟伏沙明和依非韋倫）對西尼莫德 體內(nèi)PK的影響 10 ，11。

厄達替尼Erdafitinib是一種激酶抑制劑，可用于治療既往治療后出現(xiàn)FGFR3或FGFR2基因突變和出現(xiàn)疾病進展的尿路上皮癌。厄達替尼是CYP2C9和CYP3A的雙重底物，并通過多種途徑進行清除。根據(jù)厄達替尼的人體物質(zhì)平衡研究，體外試驗研究和理化性質(zhì)，約67%是通過代謝進行清除的，CYP2C9 (39%)，CYP3A4 (20%)和其他的肝臟清除(8%)，14%是通過腎臟進行清除的，19%是通過膽汁排泄進行清除的。隨著CY2C9酶活性的變化，在CYP2C9不同基因型的亞人群中通過每種途徑清除的百分比也不同。該模型已通過在攜帶CYP2C9 *1/*1 和*1/*2的受試者開展的厄達替尼的臨床PK數(shù)據(jù)，和該藥物與氟康唑（CYP2C9和CYP3A4抑制劑）和伊曲康唑（CYP3A抑制劑）合并用藥的DDI臨床研究數(shù)據(jù)進行驗證。接著，采用該模型預(yù)測了在攜帶CYP2C9 *1/*1, *1/*2, *1/*3, *2/*2, *2/*3, *3/*3基因型的受試者中，CYP2C9和CYP3A調(diào)節(jié)劑（氟康唑，伊曲康唑，利福平）對厄達替尼體內(nèi)PK的影響12。

這些審評的主要考慮因素是每種CYP2C9基因型亞人群相對于野生型的清除率變化。在審評流程中，臨床藥理辦公室審評小組就CYP2C9基因型對其他CYP2C9底物如華法林，托拉塞米和甲苯磺丁酰胺清除率的影響進行了文獻調(diào)研。發(fā)現(xiàn)如無顯著的肝轉(zhuǎn)運體介入，每種基因型的CYP2C9清除率相對于* 1 / * 1基因型（野生型）的清除率是相似的。文獻報道*1/*2基因型的清除率約大于等于* 1 / * 1基因型的90%，*1/*3和*2/*2基因型的清除率約是* 1 / * 1基因型的50%-70%，*2/*3基因型的清除率約是* 1 / * 1基因型的30%-50%，*3/*3基因型的清除率約是* 1 / * 1基因型的10%。預(yù)測結(jié)果表明，CYP2C9調(diào)節(jié)劑和基因型對厄達替尼體內(nèi)PK的聯(lián)合效應(yīng)小于西尼莫德預(yù)測的聯(lián)合效應(yīng)，這是因為CYP2C9途徑對厄達替尼的總清除率的貢獻較小（厄達替尼 39%，西尼莫德80%）。這兩個案例的PBPK分析結(jié)果都指導(dǎo)了處方信息章節(jié)7和12.3的撰寫。

這幾個案例的亮點是通過整合每種CYP2C9基因型亞人群的相對清除率的已知信息，并通過PBPK建模的方法預(yù)測CYP2C9底物在攜帶不同CYP2C9基因型的各種亞人群中的體內(nèi)PK和DDI情況。以前已有人使用相似的方法來評估CYP2D6基因多態(tài)性對格魯司他Eliglustat體內(nèi)PK的影響，格魯司他是CYP2D6和CYP3A的底物 9 。

針對藥物既是CYP3A的底物又是CYP3A的調(diào)節(jié)劑的PBPK分析

在2018年和2019年申報材料的PBPK中，有幾個藥物既是CYP3A的底物又是CYP3A的調(diào)節(jié)劑。這些藥物（作為CYP3A調(diào)節(jié)劑）可能會調(diào)節(jié)自身的PK，同時與CYP3A調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥后也可能會導(dǎo)致藥物的PK產(chǎn)生變化（作為CYP3A底物）。這種兩向的相互作用可能會導(dǎo)致復(fù)雜的PBPK分析。本節(jié)將通過3個應(yīng)用案例來講解PBPK分析在評估此類DDI風(fēng)險的應(yīng)用。

阿帕魯胺Apalutamide是用于治療前列腺癌的選擇性雄激素受體抑制劑。阿帕魯胺被CYP2C8和CYP3A4代謝并形成活性代謝產(chǎn)物N-去甲基阿帕魯胺（M3）。

體外試驗顯示，阿帕魯胺是CYP2C8的抑制劑，是CYP2C19和CYP3A的誘導(dǎo)劑，以及OCT2，MATEs和OAT3的抑制劑。體內(nèi)試驗顯示，伊曲康唑（CYP3A強抑制劑）不會改變阿帕魯胺和活性代謝產(chǎn)物M3的AUC；阿帕魯胺單劑量給藥后，吉非貝齊（CYP2C8強效抑制劑）將使阿帕魯胺的AUC0-672和AUCinf分別增加了53%和68%，并使M3的AUC0-672和AUCinf分別降低了43%和15%。體內(nèi)試驗顯示，每天多次服用阿帕魯胺后會分別降低以下藥物的AUC：咪達唑侖降低了92%（CYP3A底物），奧美拉唑降低了85%（CYP2C19底物），華法林降低了46%（CYP2C9底物），吡格列酮降低了18%（CYP2C8底物），非索非那定降低了30%（P-gp底物），瑞舒伐他汀降低了41%（BCRP和OATP1B1底物）13 ，14  。盡管開展了多個臨床DDI研究，但申辦方還開展了PBPK分析以模擬還未開展試驗的臨床場景，比如模擬穩(wěn)態(tài)狀態(tài)下，CYP2C8抑制劑（吉非貝齊），CYP3A抑制劑（例如酮康唑）和CYP3A誘導(dǎo)劑（例如利福平）對阿帕魯胺和M3體內(nèi)PK的影響。此外，估算不同場景下因DDI導(dǎo)致阿帕魯胺總的體內(nèi)暴露變化也是重要的，因為阿帕魯胺與吉非貝齊合并用藥時，吉非貝齊對阿帕魯胺和活性主要代謝物（M3）的體內(nèi)暴露的影響是相反的13 -15 。

該PBPK分析的成功在于通過阿帕魯胺和M3詳細的體外和體內(nèi)吸收，分布，代謝和排泄曲線，并通過合適的數(shù)據(jù)驗證所有的PBPK模型。阿帕魯胺和M3的PBPK模型是通過來自以下研究的數(shù)據(jù)進行開發(fā)的：體外試驗，人體物質(zhì)平衡研究，PK試驗和多個臨床DDI研究。CYP3A和CYP2C8對阿帕魯胺代謝的貢獻通過與伊曲康唑和吉非貝齊合并用藥的臨床DDI研究進行了驗證。阿帕魯胺對CYP3A，CYP2C8和CYP2C19底物的DDI作用，分別用與咪達唑侖（CYP3A底物），吡格列酮（CYP2C8底物）和奧美拉唑（CYP2C19底物）合并用藥的臨床DDI研究進行了驗證。利福平（CYP3A誘導(dǎo)劑）可顯著降低酮康唑（CYP3A底物）的體內(nèi)暴露。因為體內(nèi)試驗表明阿帕魯酰胺顯示出強的CYP3A誘導(dǎo)作用，因此阿帕魯胺多劑量給藥后，將導(dǎo)致酮康唑體內(nèi)暴露量的降低15。采用PBPK模型模擬了2種場景，即酮康唑的體內(nèi)暴露受到或不受阿帕魯胺的影響。場景1是阿帕魯胺降低了酮康唑的體內(nèi)暴露，這代表了“真實世界”的場景；場景2是酮康唑的體內(nèi)暴露不受阿帕魯胺的影響，這代表了阿帕魯胺與一種強CYP3A抑制劑（且不是CYP3A底物）合并用藥的“最壞情況”的場景 13 -15 。

未開展臨床DDI研究來評估利福平（CYP3A誘導(dǎo)劑）對阿帕魯胺（CYP3A誘導(dǎo)劑和底物）體內(nèi)PK的影響，但通過PBPK模型進行了該評估。為了模擬利福平誘導(dǎo)CYP3A后對阿帕魯胺（CYP3A底物）的作用，及阿帕魯胺自身的誘導(dǎo)作用，研發(fā)人員探索了乘法和加法誘導(dǎo)模型。該建模方法的充分性是通過CYP3A和CYP2C8清除阿帕魯胺的貢獻數(shù)據(jù)進行驗證的，同時還使用不同的誘導(dǎo)模型獲得了相似的DDI預(yù)測。阿帕魯胺與利福平合并用藥后，乘法模型或加法模型模擬分別得到阿帕魯胺AUC降低了34%或22%。結(jié)果表明，在強誘導(dǎo)劑（阿帕魯胺）給藥的基礎(chǔ)上疊加使用另一種強誘導(dǎo)劑（利福平）不會進一步顯著降低底物的體內(nèi)暴露。

康奈非尼Encorafenib是一種選擇性的BRAF激酶抑制劑，主要由CYP3A清除（是CYP3A底物）。體外試驗表明，康奈非尼是CYP3A的時間依賴性抑制劑和誘導(dǎo)劑。當每天一次給藥的劑量超過50-800mg的范圍時，體循環(huán)的暴露量小于劑量比例，在每天一次450mg給藥后，穩(wěn)態(tài)下的AUC和Cmax蓄積率為0.4。劑量依賴性和時間依賴性的PK數(shù)據(jù)顯示，康奈非尼存在自身誘導(dǎo)作用的凈效應(yīng) 16。體內(nèi)試驗表明，康奈非尼單劑量給藥50mg后，泊沙康唑（CYP3A強抑制劑）和地爾硫卓（CYP3A中度抑制劑）將使康奈非尼的AUC分別增加了3倍和2倍。

申辦方開展了PBPK分析，以評估泊沙康唑（CYP3A強抑制劑），伊曲康唑（CYP3A抑制劑和底物）和利福平（CYP3A誘導(dǎo)劑）對康奈非尼穩(wěn)態(tài)下的PK影響。在審評過程中，臨床藥理辦公室OCP要求申辦方進一步完善PBPK模型，以更好地描述康奈非尼200-550mg多次給藥后的PK過程，并提高模型預(yù)測食物效應(yīng)的性能，同時要開展康奈非尼和泊沙康唑，伊曲康唑在餐后狀態(tài)下的DDI模擬。

最終的PBPK模型能夠較好地捕獲50 mg至700 mg單劑量和多劑量給藥后，康奈非尼的體內(nèi)PK行為。該PBPK模型可較好地描述泊沙康唑?qū)的畏悄狍w內(nèi)PK的影響，但預(yù)測低估了地爾硫卓對康奈非尼PK的影響，存在和不存在地爾硫卓的情況下，康奈非尼的AUCR試驗觀測值為1.87，而AUCR預(yù)測值為1.09。審評小組的結(jié)論是，應(yīng)謹慎解釋伊曲康唑?qū)Ψ€(wěn)態(tài)下的康奈非尼PK影響的預(yù)測結(jié)果，因為伊曲康唑除了是CYP3A抑制劑外，還是CYP3A底物，同時康奈非尼對CYP3A的作用（CYP3A的時間依賴性抑制劑和誘導(dǎo)劑）未經(jīng)CYP3A敏感性底物（如咪達唑侖）的臨床DDI研究驗證。此外，還應(yīng)謹慎解釋利福平對康奈非尼PK影響的預(yù)測結(jié)果，因為該DDI模擬未包含康奈非尼自身的誘導(dǎo)作用。

艾伏尼布Ivosidenib是一種異檸檬酸脫氫酶-1抑制劑，用于治療易感異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）突變的復(fù)發(fā)性或難治性急性髓系白血病。體外試驗表明，艾伏尼布主要被CYP3A（98%）代謝，是P-gp的底物。當艾伏尼布的濃度大于等于IC 50 值(50μM)時，是CYP2C8，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A的弱抑制劑；同時還是CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP3A4的誘導(dǎo)劑17。

申辦方開展了PBPK分析，以預(yù)測CYP3A抑制劑和誘導(dǎo)劑對艾伏尼布PK的影響。由于艾伏尼布既是CYP3A的底物又是CYP3A的誘導(dǎo)劑，所以審評過程評估了是否可用現(xiàn)有臨床的PK數(shù)據(jù)來驗證艾伏尼布的體外CYP3A誘導(dǎo)參數(shù)，從而不需采用艾伏尼布與CYP3A敏感底物開展的臨床DDI研究數(shù)據(jù)來進行驗證。該方法被認為是恰當?shù)模驗榘岵紟缀跬耆籆YP3A酶代謝（98%）。此外，通過收集各種給藥方案下艾伏尼布的PK曲線，可用于表征艾伏尼布對CYP3A敏感底物的誘導(dǎo)潛力。關(guān)鍵考慮因素是評估在載體上的校準誘導(dǎo)倍數(shù)和校準的誘導(dǎo)濃度，該濃度將用于支持艾伏尼布PBPK模型中的最大半數(shù)誘導(dǎo)濃度(IndC50)。艾伏尼布的CYP3A誘導(dǎo)參數(shù)（校準的最大誘導(dǎo)倍數(shù)）來自于陽性對照利福平校準的體外誘導(dǎo)試驗。審評過程中，審評小組對通過使用血液中的4β-OH-膽固醇水平推導(dǎo)出體內(nèi)IndC 50 值表示擔憂，因為該數(shù)據(jù)顯示出顯著的個體間差異，并且無明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系。根據(jù)FDA的建議，申辦方采用不同給藥劑量水平的多劑量PK數(shù)據(jù)獲得CYP3A的IndC 50 值。根據(jù)群體PK分析，艾伏尼布的表觀清除率估算為1.63 L / h（與半衰期相比較，該采樣時間過短，該結(jié)果存在不確定性），穩(wěn)態(tài)時的表觀清除率估算為5.39 L / h。最終的PBPK模型可以較好地預(yù)測健康受試者單劑量（500 mg）給藥和癌癥患者多次給藥（100-1200 mg）給藥后，艾伏尼布的體內(nèi)暴露。在有/無伊曲康唑的情況下，該PBPK模型艾伏尼布的預(yù)測值A(chǔ)UCR為1.94，而試驗觀測值A(chǔ)UCR為2.69。導(dǎo)致預(yù)測低估的原因是因為該PBPK模型未考慮伊曲康唑?qū)-gp的抑制作用（艾伏尼布是P-gp的底物）17  。

PBPK模型還用于評估其他CYP3A調(diào)節(jié)劑（氟康唑，氟伏沙明，利福平，依非韋倫）對穩(wěn)態(tài)下艾伏尼布體內(nèi)PK的影響。根據(jù)艾伏尼布的自身誘導(dǎo)作用，還評估了艾伏尼布對咪達唑侖（CYP3A敏感底物）和伊曲康唑（CYP3A底物）體內(nèi)PK的影響。該模型預(yù)測，艾伏尼布500 mg多劑量給藥（每天一次）和咪達唑侖單次給藥后，咪達唑侖的AUC將降低83%。該模擬結(jié)果用于引導(dǎo)處方信息的撰寫 17 。

針對CYP酶介導(dǎo)的DDI且無臨床DDI研究的PBPK分析

沃塞洛托Voxelotor是一種用于治療鐮狀細胞血紅蛋白 (HbS) 聚合抑制劑。體外試驗表明，沃塞洛托由CYP酶，UGT酶，磺基轉(zhuǎn)移酶代謝。沃塞洛托不是以下轉(zhuǎn)運體的底物：OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2K。體外試驗還表明，沃塞洛托是CYP3A的時間依賴性抑制劑，將使CYP2B6的mRNA表達增加2倍以上。體內(nèi)cocktail研究表明，沃塞洛托不會改變咖啡因（CYP1A2底物），華法林（CYP2C9底物）和奧美拉唑（CYP2C19底物）的體內(nèi)暴露，但將導(dǎo)致咪達唑侖（CYP3A底物）的體內(nèi)暴露增加75%。其他的體內(nèi)研究表明，沃塞洛托不會改變羅格列酮（CYP2C8底物）和美托洛爾（CYP2D6底物）的體內(nèi)暴露18。

申辦方提交的PBPK分析評估了沃塞洛托在預(yù)期上市的給藥劑量（每天一次1500mg）時，作為酶促動藥對其他藥物的影響。該給藥劑量高于之前已開展體內(nèi)臨床DDI研究的給藥劑量（第1天和第2天為每天給藥900 mg；在第3-5天或第3-7天為每天給藥600 mg）。該PBPK分析被認為是依據(jù)充足的，因為該模型能夠捕獲沃塞洛托穩(wěn)態(tài)下高劑量的體內(nèi)PK過程，并采用與咪達唑侖，咖啡因，華法林，奧美拉唑，羅格列酮，美托洛爾合并用藥的DDI研究數(shù)據(jù)進行了驗證。

在審評過程中，審評小組進一步大范圍地開展了沃塞洛托與CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑合并用藥時，其體內(nèi)暴露變化的風(fēng)險評估，盡管這并不是該PBPK分析的最初目的。根據(jù)人體物質(zhì)平衡研究和體外CYP450重組酶動力學(xué)研究，CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，CYP2B6對沃塞洛托總清除率貢獻預(yù)計分別占56%，7%，5%，7%。根據(jù)人體物質(zhì)平衡研究和體外化學(xué)抑制劑研究，CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，CYP2B6對沃塞洛托總清除率貢獻預(yù)計分別占36%，14%，10%和14%。PBPK建模和模擬方法還評估了CYP3A調(diào)節(jié)劑（酮康唑，氟康唑，依非韋倫，利福平）對沃塞洛托體內(nèi)PK的影響，其中該PBPK用到了CYP3A4酶占總代謝清除百分數(shù)（fmCYP3A4）的2個估算值，它們分別為0.36和0.56，該數(shù)據(jù)來自體外試驗 18 。此外，還用PBPK評估了可能影響沃塞洛托DDI評估的其他因素，包括其他未涉及的轉(zhuǎn)運體及其分布；使DDI對fmCYP3A的敏感性降低的低清除率；CYP3A的時間依賴性抑制劑作用。盡管未開展專門的臨床DDI研究來評估CYP3A調(diào)節(jié)劑對沃塞洛托體內(nèi)PK的影響，但還是開展了大范圍的PBPK分析，通過使用一系列不同的fmCYP3A值來評估對應(yīng)的DDI風(fēng)險。PBPK分析為沃塞洛托與CYP3A調(diào)節(jié)劑合并用藥提供了一系列的沃塞洛托體內(nèi)暴露變化情況，PBPK分析結(jié)果與PK-PD分析相結(jié)合足以指導(dǎo)沃塞洛托的劑量調(diào)整 18 。根據(jù)PBPK分析的結(jié)果，與CYP3A抑制劑和誘導(dǎo)劑合并用藥后推薦劑量的調(diào)整，將在處方信息的第2，7，12.3章節(jié)中展現(xiàn)。

該應(yīng)用案例的亮點是闡述了在無專門的臨床DDI研究的情況下，PBPK建模和模擬方法與體外研究相結(jié)合，從而預(yù)測相關(guān)場景下的DDI。

將機制性吸收模型整合到兒科人群PK預(yù)測的PBPK分析

PBPK在兒科人群中的預(yù)測一直是人們高度關(guān)注的領(lǐng)域，尤其是預(yù)測小于2歲的受試者。而然，兒童個體發(fā)育對清除率的影響對PK變化起很大的作用，同時兒童個體發(fā)育對一些小分子的吸收也有較大的影響。對于這樣的小分子藥物可能需要評估所有的不確定度來源（例如吸收，分布，消除）。我們將在本節(jié)闡述一個案例：整合了機制性吸收模型，從而描述兒童發(fā)育生理學(xué)對小于4歲兒童PK的影響。

恩曲替尼Entrectinib是一種激酶抑制劑，用于治療轉(zhuǎn)移性ROS1陽性非小細胞肺癌和某些類型的實體瘤。恩曲替尼溶解度低且溶解度呈pH依賴。體外試驗表明，主要被CYP3A代謝。體外試驗顯示，恩曲替尼及其主要活性代謝物M5對CYP3A，CYP2D6，CYP2C8和CYP2C9有抑制作用，對CYP3A有誘導(dǎo)作用。體外試驗還顯示，恩曲替尼和M5還對P-gp，BCRP，OATP1B1，MATE1有抑制潛力。在一項臨床DDI研究中，恩替替尼600mg多劑量給藥（每天一次）后，恩替替尼將使咪達唑侖（CYP3A底物）的AUC增加50%，Cmax降低21%。體內(nèi)研究顯示，恩曲替尼600 mg單劑量給藥后，將使地高辛（P-gp底物）的Cmax和AUC分別增加28%和18% 16 。

申辦方開展了PBPK分析，以評估恩曲替尼在剛出生到20歲的受試者中的PK。申辦方開發(fā)了2個兒科PBPK模型。探索了2組兒童個體發(fā)育對應(yīng)的CYP3A數(shù)據(jù)，每個模型都使用了這2組數(shù)據(jù)，一個是軟件默認的文件數(shù)據(jù)，另一個是Upreti等人發(fā)表兒童個體發(fā)育數(shù)據(jù) 19 。在第一個兒科模型中，根據(jù)成人和兒科人群的吸收差異調(diào)整了滲透性，這種調(diào)整無法完全和機制性地捕獲胃腸道生理變化對PK的影響，因此難以進行外推。因此，這個模型未開展進一步的評估。第二個兒科模型中，整合了機制性的口服吸收模型，并采用了軟件默認的兒童個體發(fā)育對應(yīng)的CYP3A數(shù)據(jù)。第二個兒科模型能夠調(diào)整兒童人群的膽酸鹽濃度，以捕獲膽酸鹽濃度和溶解度之間的相互作用，及其該作用對恩曲替尼體內(nèi)PK的影響。該模型可以較好地捕獲到在4-20歲受試者中觀測到的恩曲替尼PK情況，16名受試者中的11名的AUC預(yù)測值/AUC觀測值在0.5-1.5倍范圍內(nèi)。但是，該模型的預(yù)測結(jié)果似乎高估了5名小于4歲的兒童受試者的體內(nèi)暴露，這可能是因為年幼的受試者的吸收和兒童個體發(fā)育對應(yīng)的CYP3A存在很大的不確定度 20 。本案例的亮點是在預(yù)測兒科人群PK時，整合了機制性吸收模型；機制性吸收模型對難溶性藥物是十分必要的。需要進一步分析比較在不同化合物中，這兩種模型的預(yù)測性能（根據(jù)經(jīng)驗縮放吸收參數(shù)vs機制性吸收模型）。

結(jié) 論

本綜述中，F(xiàn)DA臨床藥理辦公室OCP匯總了2018-2019收到的用于支持NDA申報（非補充申請）的PBPK分析，及其對處方信息的影響。與前幾年相比，2018年和2019年的新藥批準申報材料（包括NME和BLA）中含有的PBPK的數(shù)量有所增加1。OCP重點介紹了幾個案例，以說明近期申報材料中PBPK分析的復(fù)雜性，包括評估OAT3介導(dǎo)的DDI，基因多態(tài)性對PK的影響，藥物同時作為CYP3A底物和調(diào)節(jié)劑介導(dǎo)的復(fù)雜DDI；提供無專門的臨床DDI研究情況下的推薦劑量；兒科人群的PK預(yù)測。

盡管PBPK分析在監(jiān)管決策方面的應(yīng)用已取得了巨大的進展，但在某些情況下，有些模型被認為不足以達到預(yù)期目的（表1），并且模型需要進一步的優(yōu)化或采用其他方法（例如臨床研究）。審評人員認為模型不恰當?shù)脑蚴歉鶕?jù)申辦方的特定應(yīng)用及提供的所有證據(jù)而定的；但一些常見問題包括：

關(guān)鍵的假設(shè)無法通過合適的研究數(shù)據(jù)來進行驗證。

• 當模型存在大的不確定度時，無相關(guān)的體內(nèi)研究數(shù)據(jù)來驗證模型。例如，特定人群，根據(jù)體外試驗直接推算體內(nèi)的fmCYP值（某一特定酶對總的藥物代謝的貢獻），根據(jù)多重誘導(dǎo)和抑制作用預(yù)測凈效應(yīng)等。
  

• 模型預(yù)測結(jié)果低估或高估了PK或DDI效應(yīng)的試驗觀測值。

• 沒有適當?shù)睦碛烧f明模型可以不包括主要或活性代謝物。

• 用于鑒定消除或處置途徑的探針底物模型未得到很好的表征。

• 探針基質(zhì)模型的消除或沉積途徑未得到很好的表征。

PBPK的提交和審評報告可在Drugs @ FDA中的新藥批準下獲得，這為利益相關(guān)者和科學(xué)界進一步發(fā)展PBPK建模領(lǐng)域提供了寶貴的資源。PBPK建模應(yīng)被視為一種工具：整合已有的知識去預(yù)測未知的世界。

致 謝

作者致謝了Colleen Kuemmel，Xinning Yang, Elimika Pfuma Fletcher, Ying-HongWang, Issam Zineh博士對本文的貢獻。作者還致謝了文中所提到的開展了PBPK分析的科學(xué)家們，以及參與申報材料中進行PBPK審評的人員。

利益沖突

作者無可披露的信息。

聲 明

本文中表達的觀點是作者的觀點，不代表FDA的官方觀點和政策。案例僅用于說明目的，無意或不應(yīng)推斷出FDA的官方的支持或認可。

原始文獻

Application of PBPK Modeling and Simulation for Regulatory Decision Making and Its Impact on US Prescribing Information: An Update on the 2018-2019 Submissions to the US FDA's Office of Clinical Pharmacology.

Xinyuan Zhang, Yuching Yang, Manuela Grimstein, Jianghong Fan, Joseph A Grillo, Shiew-Mei Huang, Hao Zhu, Yaning Wang. J Clin Pharmacol. 2020 Oct;60 Suppl 1:S160-S178