推薦理由

緩釋制劑的仿制藥開發(fā)過程中，如果仿制藥的緩釋機理相比于原研有明顯的不同，那么這種不同的釋藥機理極有可能引起兩個制劑體內(nèi)的生物不等效。采用生理藥動學(xué)（PBPK）與吸收模型，能夠?qū)Σ煌尫艡C制的兩種制劑進(jìn)行虛擬臨床試驗研究，并評估不同釋放行為對體內(nèi)等效性的影響，從而指導(dǎo)新制劑的開發(fā)并規(guī)避產(chǎn)品失敗的風(fēng)險。

原文獻(xiàn)作者

Ho-Pi Lin, Dajun Sun,Xinyuan Zhang, Hong Wen

美國FDA，CDER，仿制藥辦公室OGD

導(dǎo)  讀

鹽酸文拉法辛Venlafaxine在臨床上用于治療抑郁癥和其他精神疾病。本案例以鹽酸文拉法辛作為模型藥物，采用生理藥代動力學(xué)PBPK模型，考察基于骨架控釋的仿制制劑與基于滲透泵釋放的參比制劑，其不同的釋放行為對體內(nèi)PK的影響；并基于驗證后的PBPK模型，進(jìn)一步評估了可打開的骨架緩釋片的延遲釋放時間（lag time）及不同釋放行為其體內(nèi)生物等效性的風(fēng)險。

1.  研究背景

鹽酸文拉法辛是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素重吸收抑制劑，目前被開發(fā)成速釋制劑和緩釋制劑，臨床上用于治療抑郁癥和其他精神疾病。

鹽酸文拉法辛市場上有2個緩釋的RLD產(chǎn)品，其中一個是基于擴(kuò)散控釋的包衣小丸膠囊（Effexor XR by Wyeth Pharmaceuticals Inc. [Pfizer],approved in 1997），另一個是滲透泵片（Venlafaxine HCl ER tablets by Osmotica Pharmaceutical Corporation, approved in 2008）。

2005年，印度太陽制藥擬開發(fā)基于可打開的骨架型控釋機理的文拉法辛緩釋片，參比制劑的選擇上向FDA遞交了以Effexor XR  Capsules作為RLD制劑的請愿，并獲允許。美國Osmotica公司在2008年通過申請，要求目前尚未獲批的ANDAs申請應(yīng)以該公司的venlafaxine HCl ER tablets 作為指定的RLD制劑。印度太陽制藥后續(xù)又不得不經(jīng)生物等效性試驗證明與Osmotica公司的產(chǎn)品等效后，其仿制藥在2010年最終獲FDA批準(zhǔn)。

機制性的吸收模型和PBPK模型已被證明是評估藥物體內(nèi)行為和生物等效性的有力工具，并已應(yīng)用于仿制藥上市后監(jiān)測和生物等效性評價。本案例中采用文拉法辛作為模型藥物，采用GastroPlus軟件考察兩種不同釋放機制的緩釋片劑其不同釋放行為對體內(nèi)PK的影響，并進(jìn)一步評估兩種制劑體內(nèi)生物等效性的風(fēng)險。

兩種緩釋制劑的釋放機理如下：

其中，a為滲透泵緩釋片，水由半透膜包衣滲入片芯，使推動層吸水膨脹，促進(jìn)藥物釋放；b為可打開骨架緩釋片，外層包含一層功能性包衣，水滲入片芯，可打開層吸水溶脹使包衣層破裂，含藥層與溶出介質(zhì)接觸進(jìn)而釋放藥物；c為3種釋放機理的緩釋制劑不同的釋放行為，其中傳統(tǒng)骨架片前期存在突釋現(xiàn)象，滲透泵片按照零級速率進(jìn)行釋放，可打開的骨架片前期存在明顯的釋放延遲，后期同樣按照零級速率進(jìn)行釋放。可打開骨架片與滲透泵片相比，前期的釋放延遲是有可能造成兩種制劑體內(nèi)生物不等效的關(guān)鍵風(fēng)險因素。

2 . 建模數(shù)據(jù)與處理

2.1 鹽酸文拉法辛的相關(guān)建模參數(shù)

溶解性：

文拉法辛為BCSⅠ類藥物，易溶于水，水中的溶解度為534mg/mL，其主要的代謝產(chǎn)物ODV同樣易溶于水；

有效滲透性Peff：

文拉法辛在人體腸道內(nèi)的有效滲透性是通過鹽酸文拉法辛速釋片的體內(nèi)PK數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合的；

代謝與清除：

文拉法辛體內(nèi)被CYP450酶廣泛代謝，包括CYP 2D6，2C9和2C19，其中2D6是最主要的代謝酶；因此模型中文拉法辛的清除途徑被設(shè)置為腸道和肝臟的代謝清除，清除率通過各代謝酶的Vmax和Km值轉(zhuǎn)化，其中Km值為體外肝微粒體試驗數(shù)值，Vmax為模型優(yōu)化的數(shù)值。

體內(nèi)PK數(shù)據(jù)：

鹽酸文拉法辛緩釋膠囊和滲透泵片75mg規(guī)格的臨床PK數(shù)據(jù)來源于NDA的綜述資料中；文拉法辛靜脈注射、鹽酸文拉法辛滲透泵片和可打開骨架片的完整PK數(shù)據(jù)未能從公開資料中獲取。

其他輸入?yún)?shù)，如logP、pKa、Fup(%)、Rbp等為軟件預(yù)測值或來源于申報資料中。

3 . 模型結(jié)果與分析

 3.1 口服單劑量鹽酸文拉法辛IR（速釋）和ER（緩釋）制劑后的PK曲線預(yù)測結(jié)果

本案例中，采用GastroPlus軟件中的PKPlus模塊，分別擬合文拉法辛和其代謝產(chǎn)物ODV的IV數(shù)據(jù)，分析文拉法辛的PK數(shù)據(jù)其最佳模型為3房室模型，ODV的PK數(shù)據(jù)其最佳模型為2房室模型。

下圖中，紅色代表文拉法辛，藍(lán)色代表代謝物ODV；實線代表預(yù)測結(jié)果，點代表實測結(jié)果。其中文拉法辛靜脈注射10mg，以及口服150mg滲透泵片和可打開骨架片的臨床實測PK數(shù)據(jù)未能從公開資料中獲取，因此預(yù)測結(jié)果的準(zhǔn)確性通過比較Cmax和AUCt進(jìn)行評估。

Figure 3 文拉法辛及代謝物ODV的PK模擬結(jié)果

圖中原型藥文拉法辛PK參數(shù)（如Cmax和AUCt）所有預(yù)測的結(jié)果均在臨床實測的Cmax和AUCt平均值的20%變異范圍內(nèi)。且文拉法辛PK曲線的預(yù)測結(jié)果與實測結(jié)果整體趨勢基本一致，如上圖b-d所示。代謝物ODV的PK參數(shù)（如分布體積、清除率、K12、K21）是基于ODV靜脈注射后的數(shù)據(jù)估算的，其他人群中的模擬均采用了該組數(shù)值；由于在特定人群中代謝物ODV的代謝和消除過程并不適用于其他人群，因此上圖中ER制劑的ODV的預(yù)測結(jié)果相比于實測結(jié)果出現(xiàn)偏低的現(xiàn)象。此外，鹽酸文拉法辛ER制劑生物等效性的評價標(biāo)準(zhǔn)是基于原型藥的，所以O(shè)DV預(yù)測結(jié)果偏低的情況并不影響目前的生物等效性評價。

3.2 評估體外溶出行為對體內(nèi)生物等效性的影響

ER制劑PK曲線的預(yù)測是通過Weibull方程，模擬體外不同條件下的溶出曲線然后預(yù)測體內(nèi)PK，通過比較預(yù)測的PK曲線與臨床實測PK曲線的擬合程度，來分析最佳的體外溶出條件，即與體內(nèi)有相關(guān)性的溶出。

下圖中曲線1-3為參比制劑滲透泵片體外溶出曲線，4-8為仿制藥可打開骨架片體外溶出曲線；可打開骨架片在體外不同溶出條件下表現(xiàn)出了明顯的溶出差異，而滲透泵片在不同條件下的溶出行為基本一致。

文拉法辛骨架緩釋片模擬結(jié)果顯示溶出方法4，即采用2-stage dissolution方法預(yù)測的結(jié)果與實測結(jié)果最為一致，因此溶出方法4作為代表骨架緩釋片釋放行為的標(biāo)準(zhǔn)溶出條件，進(jìn)一步分析不同釋放行為對體內(nèi)生物等效性的影響；上圖中黑色的兩條釋放曲線分別代表能夠與方法4溶出代表的可打開骨架片體內(nèi)生物等效的溶出上限和下限（按照80%的Cmax和125%的Cmax計算）。

預(yù)測結(jié)果見下表。

由模擬結(jié)果可知，除ph1.2外，其余各條件下的溶出預(yù)測體內(nèi)PK結(jié)果，均在生物等效可接受范圍內(nèi)（ph1.2條件的溶出預(yù)測結(jié)果偏低，但考慮藥片暴露在整個胃腸道如此低的ph并不現(xiàn)實，因此不需過分擔(dān)憂該條件的影響）。因此，可打開骨架緩釋片體外釋放差異引起體內(nèi)生物不等效的風(fēng)險很小。

3.3 評估lag time對生物等效性的影響

可打開骨架片相比于滲透泵片，釋放前期存在明顯的釋放延遲的現(xiàn)象。因此，為評估釋放延遲時間對體內(nèi)生物等效性風(fēng)險的影響，模型中通過Weibull方程，設(shè)置lag time為0-4h的不同釋放行為的曲線（圖5），并預(yù)測相應(yīng)的體內(nèi)PK曲線（圖6）。其中當(dāng)lag time為0時，即代表參比制劑滲透泵片的釋放行為，該曲線預(yù)測結(jié)果作為評估生物等效性的標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果；其他lag time則代表仿制藥可打開骨架片的不同釋放行為。

由模擬結(jié)果可知，lag time越大，即骨架片可打開層吸水溶脹使包衣層破裂的時間越長，則預(yù)測的Cmax和AUCt越小。但是當(dāng)lag time為4h時，預(yù)測的PK結(jié)果（Cmax和AUCt）依然在生物等效可接受范圍80%-125%內(nèi)，說明可打開骨架片釋放延遲時間并不是影響文拉法辛緩釋制劑體內(nèi)生物等效性的關(guān)鍵因素。

4 . 模型討論

建立的PBPK模型中，選擇合適的體外溶出數(shù)據(jù)作為模型中溶出輸入?yún)?shù)來預(yù)測藥物的體內(nèi)釋放至關(guān)重要。

對于滲透泵緩釋片，體外溶出條件（如不同pH介質(zhì)）對藥物的釋放行為無明顯的影響，導(dǎo)致不同條件下的溶出曲線相似，因此基于體外溶出能夠合理的預(yù)測體內(nèi)的PK（圖3d和3e）；

對于可打開骨架緩釋片，選擇體內(nèi)相關(guān)的體外溶出條件相對會比較復(fù)雜一些，因為骨架片中藥物的釋放會受多個因素影響，比如胃腸道中不同的pH以及不同部位的滯留時間等，如圖4中，骨架片的釋放速率隨介質(zhì)pH升高而增加。基于以上考慮本案例中最終選擇了一個兩個階段的溶出條件（pH 1.5介質(zhì)，然后轉(zhuǎn)pH6.8介質(zhì)），該條件認(rèn)為最具有體內(nèi)相關(guān)性，能夠較好的預(yù)測可打開骨架片體內(nèi)的PK曲線。

5 .  總結(jié)

該案例采用GastroPlus軟件建立了鹽酸文拉法辛ER制劑的PBPK吸收模型，并以2階段溶出方法的體外溶出數(shù)據(jù)作為輸入?yún)?shù)，準(zhǔn)確預(yù)測了單劑量口服鹽酸文拉法辛可打開骨架緩釋片后的體內(nèi)PK。建立后的模型進(jìn)一步用于評估鹽酸文拉法辛可打開骨架片潛在的延遲釋放時間對體內(nèi)生物等效性的影響。基于模擬的結(jié)果，即便延遲釋放時間達(dá)到4h，雖然Tmax會稍有延遲，但預(yù)測的PK指標(biāo)（Cmax和AUCt）仍滿足生物等效的要求。

因此，基于PBPK模型的建模與模擬進(jìn)行虛擬的臨床試驗研究，可以作為仿制藥開發(fā)過程中，用于評估與產(chǎn)品釋放、體內(nèi)PK，以及生物等效性相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的有效的工具手段。

6 . 應(yīng)用軟件與模塊

該案例應(yīng)用的軟件是GastroPlus (version 8.6)，涉及模塊有Base, PBPK, Metabolism & Transporter, Optimization, ADMET Predictor。

7 . 參考文獻(xiàn)

Ho-Pi Lin, et al. Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling for Substitutability Analysis of Venlafaxine Hydrochloride Extended-Release Formulations Using Different Release Mechanisms: Osmotic Pump Versus Openable Matrix. Journal of Pharmaceutical Sciences 105 (2016) 3088-3096.   IF: 2.713