Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling to Understand the Absorption of Risperidone Orodispersible Film

  作 者  

陳芳，劉宏銳，王兵，楊柳榴，蔡衛(wèi)民，焦正，楊周，陳榆升，全應(yīng)軍，相小強，王浩

1. 中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院，藥物制劑國家工程研究中心

2. 復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院，臨床藥學(xué)系

3. 上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院

4.  復(fù)旦大學(xué)浦東醫(yī)學(xué)中心，上海浦東醫(yī)院普外科

  概述  

利培酮是一種苯并異惡唑衍生物，屬于第二代抗精神病藥，對多種受體（包括：5-HT2A血清素、D2多巴胺、α1,和α2腎上腺素、組胺受體）具有高親和力，已被廣泛用于急性和慢性精神分裂癥。它還可以緩解精神分裂癥的癥狀，提高社會和個人表現(xiàn)。利培酮口服可被完全迅速地吸收，口服生物利用度約為70%，在進入體循環(huán)前，經(jīng)細胞色素P450（CYP2D6，3A4和3A5）代謝為9-OH化活性代謝產(chǎn)物。已有研究結(jié)果表明，利培酮能以被動擴散的方式滲透到頰黏膜，而ODF粘附在口腔黏膜上，幾分鐘內(nèi)在口腔溶解，部分藥物有可能通過口腔黏膜直接吸收入血，避免了系統(tǒng)前代謝。因此，有必要了解利培酮ODF吸收路徑，這對利培酮ODF的進一步研發(fā)至關(guān)重要。

本研究旨在通過PBPK模型探討利培酮ODF的吸收途徑和經(jīng)黏膜給藥的應(yīng)用潛力。在Beagle犬中進行利培酮ODF灌胃、舌上和舌下給藥后的藥代動力學(xué)研究。然后利用GastroPlus^?構(gòu)建了結(jié)合口腔室吸收轉(zhuǎn)運（OCCAT）模型和高級吸收轉(zhuǎn)運（ACAT）模型的機械吸收模型來預(yù)測利培酮ODF的體內(nèi)吸收路徑。采用敏感性分析考察唾液滯留時間對利培酮ODF體內(nèi)吸收的影響。根據(jù)口內(nèi)的吸收分數(shù)，預(yù)測了利培酮經(jīng)口黏膜給藥的潛力。研究方法見圖1：

圖1.研究方法示意圖

   本文要點   

利培酮的體外溶出曲線和Z-factor曲線如圖2所示。四種溶出介質(zhì)中，藥物均能在2min內(nèi)被完全釋放，且溶解不受pH影響。

圖2. 利培酮的體外溶出和Z-factor數(shù)據(jù)

利培酮及9-OH利培酮的平均血藥濃度-時間曲線如圖3。利培酮在Beagle犬中經(jīng)灌胃、舌上和舌下給藥的AUC_0-t (P=0.4327)、AUC_{0 -∞}( P=0.3278)、C_max ( P=0.0531)、T_max ( P=0.2775)值無統(tǒng)計學(xué)差異。

圖3. 利培酮及9-OH利培酮的平均血藥濃度-時間曲線

評估了唾液滯留時間在0-10min范圍內(nèi)變化時對利培酮T_max、 C_max、AUC_0-∞和生物利用度的影響。C_max、AUC_0-∞和生物利用度幾乎不隨口腔滯留時間的增加而變化。T_max、C_max、AUC_0-∞、生物利用度的靈敏度因子分別為0.26、0.10、0.11、0.11。

圖4. 參數(shù)敏感性分析結(jié)果

唾液滯留時間為2min、5min和10min時，利培酮ODF在口腔中吸收的部分預(yù)測分別為7.0%、11.4%和19.5%。隨著口腔滯留時間延長，吸收程度僅略有增加。由于利培酮ODF在2min內(nèi)可以完全溶解，因此通過口腔黏膜吸收的百分比幾乎可以忽略不計，胃腸可能是其主要吸收途徑。利培酮ODF的PBPK模型可以簡化為僅包含ACAT模型。利培酮ODF舌下和舌上給藥后PK曲線相似，也是因為兩種給藥方式，其吸收都是以藥物進入唾液后的胃腸道吸收為主。

由于ODF常設(shè)計成舌上給藥，且舌上與舌下給藥途徑的利培酮PK曲線沒有差異，因此使用利培酮ODF舌上給藥的PK數(shù)據(jù)用于模型驗證。將預(yù)測結(jié)果與觀察數(shù)據(jù)進行比較，模型預(yù)測性良好。

圖5.模型預(yù)測結(jié)果與觀察數(shù)據(jù)的比較

  研究亮點與價值  

ODFs 可以通過口腔黏膜或胃腸道或同時通過以上兩種途徑進入體循環(huán)，不同藥品的生物利用度各有特點：西地那非ODF和傳統(tǒng)片劑具有生物等效性，羅匹尼羅ODF經(jīng)舌下或口腔給藥則比口服給藥的生物利用度提高了7倍，司來吉蘭凍干劑（1.25mg）與10mg口服普通片劑的生物利用度相當，且與劑量相關(guān)的副作用減少。因此，研究口腔制劑的吸收機制是十分重要的。

目前有多種模型：In vitro模型、in situ模型、in vivo模型、in silico吸收模型，而應(yīng)用PBPK模型進行研究的報告很少，有關(guān)于丁丙諾啡舌下片劑體內(nèi)藥動學(xué)的研究，但該研究使用的Simcyp^TM模型自身存在一定的局限性，而GastroPlus^TM中的OCCAT模型則考慮得更為全面，因此本研究使用了OCCAT與ACAT相結(jié)合的方式研究利培酮ODF的吸收途徑和經(jīng)口腔黏膜遞送的潛在應(yīng)用。

本研究采用在Beagle犬中的藥動學(xué)研究來建立并驗證利培酮的PBPK模型，然后以該模型為基礎(chǔ)，研究藥物吸收途徑，并通過參數(shù)敏感性分析評價制劑和生理因素對藥物吸收的影響，從而確定影響生物利用度的重要生理因素并為合理制劑設(shè)計提供依據(jù)。本研究中由于利培酮易在口腔黏膜處電離，所以難以通過口腔粘膜滲透，而且在口腔中的溶出速度較快，也限制了其通過口腔黏膜的吸收。但通過參數(shù)敏感性分析發(fā)現(xiàn)利培酮在口腔滯留時間的延長對于提高生物利用度的作用并不明顯，而是主要通過胃腸道吸收，因此利培酮ODF的優(yōu)化目標應(yīng)為溶出快、依從性好，可以按照口服劑型的要求研制。

這種研究策略也可以外推到ODTs、舌下膜、頰溶膜等其他可能通過口腔黏膜吸收的藥物，尤其是可以通過口腔黏膜快速吸收的藥物，通過建模和模擬確定最佳制劑設(shè)計和臨床給藥策略，從而減少臨床前研究和臨床試驗，簡化藥物開發(fā)和監(jiān)管，節(jié)約成本。

   參考文獻   

[1] Chen F, Liu H, Wang B, Yang L, Cai W, Jiao Z, Yang Z, Chen Y, Quan Y, Xiang X, Wang H. Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling to Understand the Absorption of Risperidone Orodispersible Film. Front Pharmacol. 2020 Feb 3; 10:1692. doi: 10.3389/fphar.2019.01692. PMID: 32116683; PMCID: PMC7008171.

[2] Kalluri HV, Zhang H, Caritis SN, Venkataramanan R. A physiologically based pharmacokinetic modelling approach to predict buprenorphine pharmacokinetics following intravenous and sublingual administration. Br J Clin Pharmacol. 2017 Nov;83(11):2458-2473. doi: 10.1111/bcp.13368. Epub 2017 Aug 22. PMID: 28688108; PMCID: PMC5651326.