文章推薦 | 使用生理藥代動力學PBPK模型支持中國老年人群的合理用藥
文章推薦 | 使用生理藥代動力學PBPK模型支持中國老年人群的合理用藥
Utilizing Physiologically Based Pharmacokinetic Models to Support
Rational Medication in Chinese Elderly Population
原文獻作者與單位
Xiaofei Wu, Ziyang Wang, Shupeng Liu, Hongyun Wang
中國醫學科學院北京協和醫院臨床藥理研究中心，
國家衛生健康委復雜重癥與罕見病重點實驗室，
國家藥品監督管理局臨床研究與評價重點實驗室，
北京市創新藥物臨床藥代藥效研究重點實驗室，
中國醫學科學院 北京協和醫學院
導 讀
北京協和醫院臨床藥理研究中心王洪允團隊針對中國老年人群藥代動力學（PK）數據缺乏問題，采用GastroPlus軟件構建了50種常用藥物的生理藥代動力學（PBPK）模型，涵蓋心血管、神經精神等15類疾病。通過整合藥物理化性質、臨床PK數據及虛擬人群生理參數（PEAR模塊），模型在中國年輕人群（18-45歲）中驗證成功（Cmax ，AUC預測值/觀測值的比值0.5-2.0），老年人群（65-80歲）模型顯示與年輕人群PK參數無顯著差異（比值0.81-1.29）。研究進一步模擬4種神經精神藥物（舍曲林、阿普唑侖等）的劑量方案，提出基于治療藥物監測（TDM）的個體化用藥建議，該研究首次系統填補中國老年人群PK數據空白，為臨床減少試錯風險、優化用藥安全提供了創新方法學支持，凸顯PBPK模型在老齡化社會精準醫療中的應用價值。
圖1：本研究的圖形摘要
本研究要點總結
1. 研究背景
中國老齡化加劇，老年人群藥物使用需求大，但缺乏針對該人群的藥代動力學（PK）數據，導致合理用藥困難。
傳統試錯法調整劑量存在風險，亟需生理藥代動力學（PBPK）模型支持合理用藥。
2. 研究方法
藥物選擇：50種中國老年人群常用藥物，涵蓋心血管、精神類、抗生素等15類疾病領域。
數據來源：通過DrugBank、PubMed、臨床試驗數據及內部數據獲取藥物理化性質、ADME參數及臨床PK數據（見原文表2）。
模型開發：使用Gastroplus軟件構建PBPK模型，基于中國年輕（18-45歲）和老年（65-80歲）虛擬人群的生理參數（如器官血流量、酶含量、GFR）。
模型驗證：中國年輕人群：50種藥物均通過臨床PK數據驗證（模擬與實測Cmax和AUC比值需在0.5-2.0范圍內）。中國老年人群：僅4種藥物（替格瑞洛、利伐沙班、阿普唑侖、咪達唑侖）有臨床數據用于驗證，其余46種藥物僅通過年輕人群數據間接驗證。
3. 關鍵結果
模型驗證：50種藥物的PBPK模型在年輕人群中驗證成功（Cmax比值0.76-1.44，AUC比值0.61-1.41）；僅4種藥物（替格瑞洛、利伐沙班等）有中國老年人臨床數據，驗證結果吻合（AUC比值 和Cmax比值0.89-1.09）。
中國老年與年輕人群PK差異：多數藥物PK參數（如AUC、Cmax）在兩組間無顯著差異（比值0.81-1.29）。
劑量優化建議：通過模擬預測舍曲林、阿普唑侖、嗎氯貝胺、金剛烷胺4種治療精神疾病和神經系統疾病的藥物的暴露量，優化中國老年人群劑量方案，確保血藥濃度處于治療窗內。
4. 結論
成功構建了50種藥物的中國老年人群PBPK模型，填補中國老年人群PK數據空白。
模型可用于支持老年人群個體化用藥及治療藥物監測（TDM）。
工作流程
開發中國老年人群PBPK模型的工作流程
1. 模型開發流程
1.1 軟件工具：
Gastroplus 9.8.2，使用PEAR模塊生成中國年輕和老年虛擬人群。
1.2 生理參數：
基于年齡調整的器官血流量、體積、酶含量、GFR等（部分參數來自中國老年尸檢數據統計）。
1.3 模型構建：
采用ACAT模型模擬口服吸收，分9個胃腸道房室。
分布參數（Kp）通過Rodgers & Rowland等方法計算。
清除率（CL）基于文獻或數據庫（如CYP450代謝參數）。
2. 模型驗證流程
2.1 數據來源（見原文表2）：
理化與ADME參數：DrugBank、文獻。
臨床PK數據：
中國年輕人群：50種藥物均使用中國年輕人群臨床試驗數據（如舍曲林、奧美拉唑的文獻數據）。
中國老年人群：僅4種藥物（替格瑞洛、利伐沙班等）有中國老年人群臨床數據。
2.2 驗證標準：
模擬與實測PK參數（Cmax、AUC）比值需在0.5-2.0范圍內。
濃度-時間曲線需與臨床數據匹配。
2.3 驗證結果：
中國年輕人群：所有藥物通過驗證。
中國老年人群：4種藥物驗證成功。
3. 數據局限性
中國老年人群臨床數據稀缺，僅4種藥物直接驗證，其余依賴年輕人群數據外推。
部分藥物依賴軟件內置生理數據庫（如PEAR模塊），需結合中國人群參數優化。
圖2：技術路線圖
該研究的亮點
填補數據空白：首次系統構建中國老年人群50種常用藥物的PBPK模型，解決臨床數據缺乏問題。
跨學科整合：結合PBPK模型與TDM，提出基于血藥濃度預測的劑量優化策略。
實際應用導向：為臨床提供可操作的用藥建議（如阿普唑侖快速劑量遞增方案），降低試錯風險。
GastroPlus在本研究中的作用與優勢
1. 具體作用
虛擬人群生成：利用PEAR模塊整合年齡相關的生理參數（如肝腎功能、組織體積），生成中國老年人群的生理特征。
吸收模擬：通過ACAT模型模擬口服藥物的吸收過程，考慮胃腸道各段pH值、轉運時間等細節。
參數計算：內置算法（如Rodgers法）計算組織分配系數（Kp），整合酶代謝參數（如CYP450活性）。
多場景模擬：支持不同給藥方案（如劑量遞增）的PK預測，結合TDM閾值評估療效與安全性。
2. 優勢
高效性：自動化處理復雜生理參數，快速生成多藥物、多人群的PK模型。
準確性：基于已驗證的生理數據庫（如PEAR），確保老年人群生理參數的科學性。
靈活性：適用于不同給藥途徑（口服、靜脈）及藥物類型（小分子、大分子藥物）。
臨床轉化價值：直接輸出可視化PK曲線及參數，支持臨床決策和監管申報。
參考文獻
Utilizing Physiologically Based Pharmacokinetic Models to Support Rational Medication in Chinese Elderly Population
Xiaofei Wu, Ziyang Wang, Shupeng Liu, Hongyun Wang. Drug Design, Development and Therapy. 2025 Apr 22:19:3077-3101