楊成廣，陳濤，司文騰，王安海，任洪燦，王莉

上海交通大學醫學院附屬同仁醫院

上海凡默谷信息技術有限公司

鄭州市骨科醫院關節外科

鄭州大學第一附屬醫院神經內科

勁方醫藥科技（上海）有限公司

上述五個團隊成功合作開發并驗證了一種高性能PBPK模型，用于精準預測CYP3A4酶誘導介導的藥物相互作用（DDIs）。研究以利福平為誘導劑構建基礎PBPK模型（預測誤差<±25%），并擴展至28種小分子藥物驗證DDI風險。結果顯示：該模型預測AUC比率的89%結果位于0.5-2倍誤差范圍內（79%符合Guest標準），Cmax比率的93%預測值達同等精度，顯著優于靜態模型（僅14%達標）。該模型可為早期臨床研發提供可靠的DDI風險評估工具，優化新藥安全性與有效性評價決策。

CYP3A4酶誘導可通過加速藥物代謝介導臨床相關的藥物相互作用（DDIs），導致藥效降低或毒性風險升高；為此，本研究開發并驗證了一種高性能生理藥代動力學（PBPK）模型，該模型不僅能準確預測CYP3A4誘導所致DDIs，更為早期臨床研發階段提供了可靠的DDIs風險評估工具。

圖1：PBPK-DDI研究方式與路線圖

1. PBPK模型構建

使用利福平（一種強效的CYP3A4誘導劑）的人體藥代動力學（PK）數據構建并驗證了PBPK模型（機制性吸收模型聯合傳統房室處置模型）。模型的構建整合了利福平的理化和生物藥劑學參數，包括水溶性、辛醇-水分配系數（logD）、血漿藥物游離分數（fup）和全血血漿藥物濃度比（Rbp）等。

2.模型驗證

通過比較預測的血漿濃度-時間（C-T）曲線與實際觀測數據的重合程度，以及預測和實測的主要PK參數（Cmax與AUC等）偏差情況，驗證了PBPK模型的準確性。

3. PBPK-DDI模型構建

構建促變藥的PBPK模型，并使用臨床PK數據和物質平衡數據進行了驗證（共研究了28個已上市的小分子藥物，相應的PBPK模型來自本研究之前的基礎工作）。PBPK-DDI模型通過整合利福平和受變藥的參數和聯合用藥的給藥方案等，預測兩者之間的相互作用。

4. 靜態模型比較

為了評估PBPK-DDI模型的性能，除了對PBPK-DDI模型自身的預測表現做了分析，還使用了傳統的靜態模型預測了DDIs，并將兩者的預測結果進行了橫向比較。

1. PBPK模型驗證

利福平PBPK模型所預測的血漿C-T曲線與實際觀測數據高度吻合，主要PK參數的預測誤差在±25%以內（落在生物等效性標準內），表明所建立的利福平模型能夠準確模擬人體的藥代動力學特征。

2. PBPK-DDI模型預測性能

PBPK-DDI模型在預測AUC比率方面表現出較高準確性，89%的預測值在0.5到2倍的范圍內，79%的預測值符合Guest標準；對于Cmax比率，93%的預測值在0.5到2倍的范圍內。

3. 與靜態模型比較

靜態模型顯著高估DDI的風險，僅有14%的預測值在0.5到2倍的范圍內。相比之下，PBPK-DDI模型在預測CYP3A4誘導介導的DDI風險方面表現出更高的準確性。

圖2：AUCRs (A) 和 CmaxR (B)的預測與實測結果圖

圖中實線表示Y=X，虛線表示0.5倍和2倍誤差范圍線，點線是采用Guest標準繪制的誤差線，圓圈代表每一個藥物AUCR或CmaxR的預測值與觀測值

本研究開發并驗證的生理藥代動力學（PBPK）模型可精準預測CYP3A4酶誘導介導的藥物相互作用（DDIs），其預測準確性經臨床數據驗證顯著優于傳統靜態模型；該模型在早期臨床藥物研發階段具備重要應用價值，通過系統量化DDI風險，為優化新藥安全性及有效性評價提供關鍵決策支持。

High-performance PBPK model for predicting CYP3A4 induction-mediated drug interactions: a refined and validated approach

Cheng-Guang Yang, Tao Chen, Wen-Teng Si, An-Hai Wang, Hong-Can Ren, Li Wang. Frontiers in Pharmacology. 26 February 2025