王小鳳，李龍杰，楊鴻溢，何慶烽，朱校，王佳靜，孫博，劉朋，相小強

復旦大學藥學院，臨床藥學與藥事管理學系

上海藥品審評核查中心

衢州復旦研究院

克服遞藥屏障高端制劑全國重點實驗室

復旦大學藥學院相小強團隊和上海藥品審評核查中心等團隊針對窄治療指數藥物卡馬西平（CBZ）傳統體外質量標準可能無法充分保障體內生物等效性的局限，提出創新解決方案。該研究旨在基于中國人群生理藥代動力學（PBPK）模型，橋接體外溶出特征與體內血藥濃度，為CBZ片劑建立與臨床相關的質量標準和溶出度/含量安全空間。這項致力于構建NTID質評新體系的工作，有望更精準地控制批次間差異，保障用藥安全有效。

卡馬西平（CBZ）是一種窄治療指數藥物（NTID），其治療窗窄，需精確控制劑量以確保安全性和有效性。傳統藥物質量標準（如溶出度和含量測定）的制定主要基于體外測試，但可能無法充分反映體內生物等效性。

本研究旨在利用生理藥代動力學（PBPK）模型，建立適用于中國人群的卡馬西平片劑的臨床相關質量標準，通過溶出模型橋接體外溶出條件和體內血藥濃度，并建立卡馬西平的溶出度和含量安全空間，旨在開發出一套 NTID 的質量標準評價新體系，確保藥物批次的生物等效性，降低臨床用藥風險。

圖1. 研究方法示意圖

1.  PBPK模型建立與驗證

CBZ 的 PBPK 模型針對不同人群、不同劑型、不同給藥方案（不同劑量、單次和多次給藥）的 PK模擬大部分預測性能良好，預測 C_max和 AUC_0-t的 FE 在 0.5~2 范圍，且預測值與觀測值相關性良好（R²＞0.85）。

圖2. CBZ的PBPK模型預測歐美人群中的血藥濃度曲線變化

2.  卡馬西平IVIVR建立與驗證

使用 Z-factor 溶出模型時， 1%SLS-900ml 溶出條件的預測性能較好， Cmax 和 AUC0-t的預測誤差 （prediction error, PE） 均小于10%，模擬藥時曲線與觀測數據的相關系數 R²大于0.9。

使用 Weibull 溶出模型結合 IVIVC 方法，1%SLS-900ml、HCl-1000ml 和 water-900ml 三種溶出條件的預測性能均較好， C_max和 AUC_0-t的 PE 均小于10%，模擬藥時曲線與觀測數據的 R²大于 0.85。

圖3. 三種溶出條件下，體外與體內溶出關系的建立（Weibull 溶出模型結合 IVIVC 方法）

3.  參數敏感性分析結果

主要考察了分別使用 Z-factor和 Weibull 溶出模型時，API 理化參數（pKa、logP、fup、B/P、Peff）和制劑相關參數（劑量、溶解度、粒徑、密度、擴散系數、Z-factor 或 Weibull 參數）的敏感性。

圖 4 使用Weibull 溶出模型時，溶出相關敏感性參數變化對 Fa 的 PSA 結果

4. 溶出安全空間考察結果

卡馬西平片（100mg規格）在HCl-1000ml中溶出限度建議采用兩點法并收窄，即60min溶出不低于80%，15min時溶出在50%-85%范圍

圖5.  VBE 考察卡馬西平片（100mg 規格）在 HCl-1000ml 中的溶出安全空間

A-參比制劑（R）與虛擬受試制劑（T）的體外溶出曲線；B-通過 IVIVC 得到相應的體內溶出曲線；C-VBE 結果中滿足 T vs R 生物等效性前提的體外溶出安全空間（綠色陰影部分）

5.  含量限度考察結果

本研究虛擬不同含量批次的受試制劑，在溶出固定不變的假設前提下，進行了空腹 VBE 模擬，結果表明，在不影響溶出度的前提下，含量在標示量的 95%~105%是滿足 BE 限度要求的。

1.  研究亮點

研究內容創新：本研究基于 PBPK 的 IVIVR 可以適用于非線性和復雜吸收過程，優于傳統線性 IVIVC，更適合指導 BCS II 類藥物的質量標準制定。通過PBPK結合IVIVR模型，成功橋接了藥物體外溶出條件與體內PK。分別采用 Z-factor 和 Weibull 溶出模型，建立了三種不同溶出介質下的體外-體內關系。通過VBE模擬提出卡馬西平片劑的溶出和含量安全空間（Q_{60 min} ≥ 80%，50% ≤ Q_{15 min} ≤ 85%，含量限度95% ~ 105%），顯著提高了模型適用范圍和臨床預測價值，提供更科學、更具臨床相關性的質量標準設計思路。

研究方法創新：本研究整合了藥物的體外研究、體內研究和PBPK建模方法，跨越傳統 IVIVC 局限，建立更廣泛適用的 IVIVR，可適用于非線性吸收及復雜藥物釋放過程，對藥物的 PBPK 模型、IVIVR 建立和 VBE 研究進行了充分地驗證和評估，綜合性考察了卡馬西平片溶出和含量的臨床相關藥品質量標準，形成了一套較為完整的質量評價體系。

2.  研究價值

本研究明確界定了卡馬西平的溶出度安全空間及含量限度，為降低生物不等效風險和血藥濃度超出治療窗的風險提供了新的策略與方法。通過系統整合 PBPK、IVIVR 和 VBE 方法，本研究建立了可拓展復制的建模框架，不僅為卡馬西平溶出標準的修訂提供了數據支持，也為其他窄治療指數藥物制定臨床相關質量標準提供了新思路。研究成果為監管機構提供了科學依據，支持基于模型的藥物審批路徑。基于計算機模擬，可在藥物開發早期優化制劑配方，降低臨床試驗失敗風險，確保不同生產批次卡馬西平在療效和安全性方面的一致性，減少不良反應發生。整體而言，本研究為窄治療指數藥物的制劑開發與臨床應用的緊密銜接提供了有效支撐。

Establishing Clinically Relevant Specifcations for Carbamazepine Tablets Using Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling

Xiaofeng Wang, Longjie Li, Hongyi Yang, Qingfeng He, Xiao Zhu, Jiajing Wang, Bo Sun, Peng Liu, Xiaoqiang Xiang. The AAPS Journal (2025) 27:87

https://doi.org/10.1208/s12248-025-01074-1